Alcuni reperti rinvenuti di recente in zona attestano la presenza di insediamenti umani già nel neolitico.
Le prime notizie certe di Massafra risalgono al V secolo d.C., quando una comunità di cristiani diede vita alla Civiltà Rupestre.
Nel VI secolo il possesso della città era bizantino, nel VII secolo divenne dei Longobardi, e nel X secolo il borgo fu teatro del conflitto tra bizantini e Longobardi, terminato con la vittoria dei Normanni, e la loro conseguente salita al potere.
Riccardo Senescalco nel 1085 fece fortificare il borgo e costruì il Castello.
Nel 1266 fu ceduta in feudo a Oddone di Soliac, per poi passare a Carlo II d'Angiò nel 1296.
Nel 1484 Antonio Pisciello diventa Barone di Massafra sotto gli Aragonesi, e successivamente grazie ai Pappacoda, la città conobbe un periodo di splendore artistico ed economico.
Nel 1633 la tenuta di Massafra venne acquistata dai Carmignano, e poi passò agli Imperiali, che la tennero fino al 1806.